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【文献速递】肝素结合蛋白在临床感染性疾病中的应用研究进展

时间：2020-1-6打印本文

肝素结合蛋白（HBP）是机体激活中性粒细胞嗜天青颗粒释放的一种蛋白分子，是多行核白细胞分泌的重要颗粒蛋白。HBP于1984 年由 SHAFER 等首次分离和鉴定，其可以激活单核细胞和巨噬细胞，具有显著的杀菌活性、趋化特性及炎症调节作用。机体一旦出现细菌性感染时，感染相关 M 蛋白与纤维蛋白原相结合，致使多行核白细胞被激活，引起大量 HBP分泌^［1-2］。

目前，HBP 在临床感染性休克严重程度、脓毒症严重程度及临床常见感染性疾病方面均有一定研究。本文根据 HBP 研究现状，对其在临床感染性疾病方面的研究和应用进行综述。

一、HBP在脓毒症中的应用价值

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致出危及生命的器官功能障碍，当脓毒症合并严重循环障碍和细胞代谢紊乱时诊断为脓毒症休克。脓毒症病情凶险是导致重症感染患者死亡的主要原因^［4］。因此，早发现和早识别脓毒症相关因素显得尤为重要，早期给予脓毒症患者抗菌药物治疗，对降低病死率具有重要意义。

　　陈琼娜等^［5］在诊断脓毒症前 0、24、48、72ｈ时检测血清 HBP、白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-17Ａ、IL-17F 5 种炎性因子水平，评价其诊断效能。结果显示，在IL-6 等细胞因子水平正常或轻度升高时，HBP水平显著升高，脓毒症前72、48、24、0ｈ时受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.755、0.794、0.854、0.964，均高于其他 4 种细胞因子，提示 HBP 适合作为脓毒症早期预测指标。邹艳花等^［6］和邱淑妍等^［7］在对脓毒症患者的队列研究中，根据脓毒症严重程度分组，同时设立健康对照组，各组同时检测 HBP、白细胞（WBC）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）感染性指标，评价不同脓毒症分级患者各项感染性指标的水平变化与病情发展的关系。结果证实，脓毒症休克患者 HBP 水平显著高于一般脓毒症和严重脓毒症患者，提示 HBP 在脓毒症早期诊断及脓毒症分级中有重要意义。

二、HBP 在尿路感染中的应用价值

尿路感染是病原微生物在尿路中大量繁殖并侵犯泌尿系统上皮而引起的炎症病变，其以细菌感染为主，多见于妇女及免疫力低下或留置导尿管人群^［8］。

沈建强等^［9］收集75例临床尿路感染者，以定量尿细菌培养结果为“金标准”，评价尿液中 HBP（U-HBP）、尿白细胞酯酶（U-LE）、尿亚硝酸盐（U-NIT）、细菌计数（BACT）及尿液WBC（U-WBC）的诊断效能，尿液中 HBP 在诊断尿路感染时的 AUC 为 0.882，诊断效能明显高于 U-LE、U-NIT、BACT 和 U-WBC 等传统指标，对早期诊断尿路感染有一定的临床价值。毕晓洁等^［10］将 81 例尿路感染患者根据感染程度分为尿路感染组、可疑尿路感染组和非尿路感染组，与 25 例对照组进行队列研究，结果显示，4 组受试者尿液中 U-HBP、U-NIT、U-WBC、U-LE 水平明显高于非尿液感染组和对照组，且 U-HBP 的 AUC 为 0.904，高于其他 3 项指标。提示 U-HBP 对于尿路感染早期诊断具有较高价值。

三、HBP 在细菌性颅内感染中的应用价值

细菌性脑膜炎和脑炎是严重的颅内感染性疾病，早期诊断和治疗是提高患者存活率和降低后遗症发生率的关键。细菌、病毒、结核杆菌等均可引起颅内感染，且患者临床症状和体征相似。脑脊液培养是诊断颅内感染的金标准，但耗时且阳性率不高。

陈若虹等^［11］收集 64 例颅内感染患者，并分为细菌性感染组、病毒性感染组、结核性感染组、隐球菌性感染组和非颅内感染性疾病组，每组测定脑脊液中 WBC、总蛋白、葡萄糖、HBP 和PCT 水平，评价 HBP 在细菌性颅内感染中价值。结果显示，细菌性感染组脑脊液 HBP 水平高于病毒性感染组、隐球菌性感染组和对照组，提示脑脊液 HBP 水平在诊断和鉴别细菌性和病毒性颅内感染方面具有很高的价值。LINDER 等^［12］报道，脑脊液中 HBP 水平与颅内感染相关，急性细菌性脑膜炎患者脑脊液 HBP 水平显著高于病毒性神经系统感染患者和神经型疏螺旋体症患者，当脑脊液 HBP 水平超过 20ng/ml 时，诊断急性细菌性脑膜炎的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为100.0%、99.2%、96.2%和100.0%。

四、HBP 在肺部感染中的应用价值

肺部感染是指在细菌、病毒、真菌等作用下，引起终末气道、肺泡腔及肺间质的炎症。KAUKONEN 等^［13］研究发现，HBP 水平与呼吸功能障碍之间关系密切。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是指受到严重感染、创伤、休克等肺内外疾病袭击后出现肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征。JOHANSSON 等^［14］也发现，HBP 可以作为创伤后的 ARDS 早期检测的潜在生物指标，进一步证实了 HBP 与呼吸系统感染有密切的联系。刘丽红等^［15］选取 103 例肺炎合并脓毒症患者，分别检测诊断脓毒症前72、48、24、0ｈ时血液 HBP、PCT、CRP及 WBC 水平，结果显示，各时刻 HBP 水平均高于PCT、CRP及 WBC。提示 HBP 对于肺炎并发脓毒症的早期预测具有临床意义。

五、HBP 在婴幼儿感染性疾病中的应用价值

婴幼儿由于自身免疫系统功能尚未成熟，机体抵抗力不足，容易患细菌感染性疾病，且疾病容易发展为败血症或引起患儿感染性休克。

王卓等^［16］在141 例新生儿早期细菌性感染的研究中发现，患儿 HBP 水平显著升高，AUC高于CRP、PCT 等指标，提示 HBP可作为诊断新生儿早期细菌感染的重要指标。陈芬等^［17］在轻型和重型感染性疾病患儿队列研究中发现，重型感染组 HBP表达水平明显高于轻型和非感染组，并通过 AUC 确立了 HBP在儿童重症感染和轻型感染的诊断效能和指导临床早期用药中的价值。许丽娇等^［18］将82例脓毒症患儿根据感染程度分为一般感染组、脓毒症组、严重脓毒症组和严重脓毒症伴休克组，动态监测 HBP和PCT 水平，结果显示，严重脓毒症伴休克组 HBP和PCT水平显著高于其他 3 组，且严重脓毒症组 HBP高于脓毒症组15倍，PCT水平高于脓毒症组5倍。提示血液HBP 可作为儿科重症感染检测指标，其水平与病情严重成正相关。封丹等^［19］将 108 例脓毒症新生儿根据感染严重程度分为轻度和重症感染组，同时设立55例对照组，监测血液HBP、PCT、超敏CRP（hs-CRP），结果显示，重症感染组各项指标水平均显著高于轻度感染组和对照组，同时 HBP、PCT、hs-CRP 联合检测优于单项检测。提示 HBP 对新生儿早期感染性疾病的发生和发展具有参考价值。

六、HBP 在菌血症和败血症中的应用价值

机体感染致病菌后，致病菌进入血液系统，机体出现无明显毒血症症状时称为菌血症。然而，病原菌在血液中大量繁殖并产生大量毒素和代谢产物时引起的全身性中毒症状称为败血症。

夏勇等^［20］对50例血培养阳性诊断为菌血症的患者与 25 例非细菌性感染患者进行队列研究，结果显示，HBP诊断菌血症的灵敏度、特异度和AUC分别为78.0%、88.0％和0.898，提示 HBP可以作为临床菌血症感染的一个辅助指标。薛亮^［21］在对105例临床疑似败血症患者的血培养和 HBP、PCT检查中发现，血培养阳性组HBP的灵敏度和阳性似然比均高于PCT，同时在败血症不同严重程度分组中，HBP水平与感染严重程度呈正相关，提示HBP在败血症的诊断中具有一定临床价值。

七、HBP 在急性胰腺炎继发感染中的应用价值

急性胰腺炎是一种临床常见的急腹症，具有病情险恶、并发症多、病死率高等特点。早期鉴别诊断急性胰腺炎是否继发感染，并及时给予对症治疗尤为重要。

2016年，万东文^［22］在60例急性胰腺炎（AP）继发感染患者的前瞻性队列研究中发现，观察组 HBP、IL-8、PCT水平高于对照组，且 HBP诊断疾病的特异度、灵敏度、阴性预测值、阳性预测值及准确度均高于IL-8、PCT，提示 HBP 可作为 AP 继发感染的诊断指标。2017年，岳颖等^［23］在100例重症 AP 患者的前瞻性队列研究中发现，重症 AP组 HBP、IL-8、PCT水平高于对照组，提示这3项指标可为重症 AP的早发现、早治疗提供有力帮助。

八、HBP在心肌疾病中的应用价值

心肌疾病是以心肌病变为主要表现，伴有心肌功能障碍的一组疾病。

2015年，朱杰等^［24］在47例 ST 段抬高性急性心肌梗死（STEAMI）的队列研究中发现，STEAMI组HBP、肌钙蛋白I（INI）水平显著高于非 STEAMI组，且 HBP 水平与 TNI水平呈正相关，二者诊断STEAMI的 AUC分别为0.937和0.912，提示 HBP可作为预测STEAMI的敏感指标。史桂兰等^［25］在对急性主动脉夹层（AAD）患者的队列研究中发现，观察组 HBP 水平明显高于对照组，提示HBP可作为AAD早期的筛查指标，同时对AAD的预后具有指导意义。

九、HBP 在急性盆腔炎诊疗中的应用价值

急性盆腔炎是一种常见的临床妇科感染性疾病，多见于成年妇女中，好发于输卵管及卵巢。近年来，急性盆腔炎发病率呈上升趋势，25~50岁育龄期急性盆腔炎患者中，60％可发生宫外孕，甚至引起不孕^［26］。

王帅^［27］将 60 例急性盆腔炎患者分为细菌感染组和非细菌感染组，比较两组血液 HBP、CRP、PCT 水平，结果显示，细菌感染组血清 HBP水平明显高于非细菌感染组，且 HBP水平随疾病严重程度增加而明显增加。因此，HBP可作为诊断和鉴别诊断细菌性感染性盆腔炎的标志物，以及判断病情进展程度的一个依据。

十、HBP 在细菌性腹膜炎诊断中应用价值

雷天能等^［28］选取182例肝硬化腹水患者作为研究对象，并根据是否继发自发性细菌性腹膜炎（SBP）将其分为SBP组和非SBP组，检测两组血清 HBP、PCT、CRP、WBC等水平变化，结果显示，SBP组各项感染性指标水平高于非SBP组，且 HBP诊断 SBP的灵敏度、特异度、AUC值均较高。提示血清 HBP可用于检测肝硬化腹水患者是否继发SBP。

十一、小结

综上所述，HBP在感染性疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断和预后评估方面是一个非常好的生物学指标。传统的感染监测指标，如血液培养、体液培养、CRP和 WBC存在检测耗时、滞后、灵敏度和特异度低等缺点，未得到广泛应用^［29］。HBP与传统感染性指标CRP、WBC、PCT、IL-6和乳酸等均具有良好的相关性，且其诊断效能高于这些传统指标。中华医学会重症医学分会制定的《中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南（2014）》^［30］指出，HBP可用于脓毒症的早期诊断，尤其是严重细菌感染疾病的早期诊断。

【参考文献】

[1] 黄华翠，陈宇宁.肝素结合蛋白在临床感染性疾病中的应用研究进展［J］.现代医药卫生，2019，35( 23） : 3631-3633.

【基金项目】

^{四川省医学会医学科研青年创新课题基金项目（Q18026）}

0574-86681836

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